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醫學科普︱同一張病床上,住了三個親兄弟!

放大字體  縮小字體 發布日期:2019-07-31 瀏覽次數:0
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鋒哥最近幾個月收治了三個特殊的腸癌患者,之所以說特殊,是因為這三個患者都是親兄弟,而更為巧合的是,三個兄弟都不約而同地、依次住到了同一張病床——“26號床”。同一張病床分別收治了三個親兄弟的大腸癌患者,這的確是一個令人揪心的沉重話題。今天,我們一起去聊聊!

(本文閱讀時間:大約12分鐘)

(本文觀點代表作者個人,僅供參考)

腸癌的家族聚集性:

這三位患者的年齡大多數都在60~70歲,三個兄弟都罹患腸癌的情況,屬于大腸癌的家族聚集性現象。的確,大約20%的大腸癌伴有家族聚集性。事實上,大腸癌的遺傳性涉及多基因、多步驟作用,并且很多非遺傳因素例如飲食、肥胖、生活習慣等在大腸癌的發生中也起到了重要作用。所以,要想準確地向大腸癌患者及家屬預測其親屬是否也會遺傳,并準確地找出致病基因,目前的醫學進展還不能做到這一點。

但是,在大腸癌諸多遺傳現象中,有一類遺傳性目前研究的比較清楚,能準確地篩查出致病基因缺陷,并能夠準確地預測患者后代或親屬患大腸癌的概率,能指導患者及家屬征對性地開展預防。這就鋒哥是要向大家介紹的一類特殊大腸癌——林奇(lynch)綜合征,也叫遺傳性非息肉病性大腸癌(HNPCC)。

正文↓↓↓:

大約在100多年前,美國病理學家AldredScottWarthin發現他的女裁縫悶悶不樂。于是AldredScottWarthin問她為什么不開心,這位女裁縫說她家的許多成員都得了腸道或女性生殖器官的腫瘤,她自己遲早也會得癌癥。果然,后來這位女裁縫得了子宮內膜癌并去世。AldredScottWarthin將該家系稱為癌易感家族,這是對林奇綜合征的最早發現。

后來,學者們對這個疾病進行了大量臨床和基礎研究,發現林奇綜合征是常染色體顯性遺傳性疾病,占全部大腸癌的5%~15%。林奇綜合征不僅發生大腸的惡性腫瘤,也可發生子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌、腦癌、膽管癌、皮膚癌等腸外惡性腫瘤。

相對于散發性大腸癌,具有發病年齡早、同時或異時多原發大腸癌(即在大腸不同部位同時或先后發生癌變)發生率高、家族成員腸內外惡性腫瘤發生率高等臨床特征。遺傳因素在林奇綜合征發生中具有決定性因素,及時診斷林奇綜合征并進行家系調查,對降低患者及其家族中大腸癌、子宮內膜癌等林奇綜合征相關腫瘤的發生率、死亡率意義重大。

二、如何診斷林奇綜合征?

如果您得了大腸癌,怎么知道您是否也是林奇綜合征呢?關于林奇綜合征的診斷,學者們也進行了大量探索,先后提出多個診斷標準。

上世紀九十年代,國際上先后提出阿姆斯特丹標準-Ⅰ及阿姆斯特丹標準-Ⅱ,但經過后來的臨床實踐發現,這兩個標準均過于嚴格:強調必須連續兩代至少三人患有大腸癌或者林奇綜合征相關腫瘤,這樣的標準漏診率高,使一些本屬于林奇綜合征但尚未出現兩代三人以上患有相關腫瘤的家系成為漏網之魚,以至于這些患者親屬存在患癌癥的潛在風險但未能及時發現。

后來又提出相對寬松的日本標準、Bethesda標準,但這些標準又過于寬松,誤診率高,將一些散發型大腸癌也納入其中,被扣上“林奇綜合征”的大帽子,使其親屬陷于“會得癌癥”的不必要擔心之中。

上述標準之所以漏診率或誤診率高,是因為這些標準都建立在家族史、既往病史基礎之上,本身就存在被動性和一定的漏診率、誤診率。根據中國國情,計劃生育政策的實施,使得大部分家庭屬三口之家,通過家族史分析林奇綜合征將使得漏診率更加增多。

隨著對林奇綜合征的研究逐步深入,學者們認識到林奇綜合征主要有四種基因缺陷造成的,這四種基因分別是MLH1、MSH2、MSH6、PMS2

這四種基因醫學上稱為錯配修復基因(MMR),那么錯配修復基因是什么回事呢?

MMR

原來人體的細胞處于不停地分裂、增生、分化過程中,細胞中的遺傳物質DNA也不斷復制并傳給子細胞。但是上帝總喜歡和人類開個玩笑,在DNA復制的過程也會出錯,使子細胞獲得錯誤的遺傳信息。自然界的萬事萬物永遠都是相生相克的,當DNA復制出錯時,錯配修復基因就會站出來,表達出錯配修復蛋白對錯誤復制的DNA進行“糾錯”。因此,MLH1、MSH2、MSH6、PMS2這四個錯配修復基因是人體內DNA復制過程中的糾錯“警察”。

但是上帝還是要和人類開玩笑,這四個基因也會出現遺傳缺陷,導致錯配修復蛋白不能表達或表達減少,DNA復制過程中的糾錯“警察”會嚴重缺員,DNA復制過程中出現的錯誤會不斷傳給子代細胞并不斷積累,最終啟動子代細胞的癌變過程,人體就會患大腸癌、子宮內膜癌等林奇綜合征相關性腫瘤。

由于人們已認識到lynch(林奇)綜合征本質在于MLH1、MSH2、MSH6、PMS2四個基因的遺傳缺陷,基因診斷已成為林奇綜合征的“金標準”。國際上由多家癌癥中心組成的兩大癌癥診斷治療權威機構NCCN(美國國家癌癥綜合網絡)、ESMO(歐洲臨床腫瘤學會)制定出林奇綜合征基因的診斷指南。

該指南強調所有70歲以下新診斷的大腸癌患者都要納入林奇綜合征基因篩查,并經過免疫組化、微衛星不穩定(MSI)初篩,再進行甲基化檢測,仍不能排除基因缺陷的,就進入MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因篩查。如果您檢查出基因缺陷,就要開展家系篩查,即您的所有親屬都要針對相應的基因缺陷開展檢查!

三、林奇基因缺陷預測癌有啥意義?

如果您檢查出MLH1、MSH2、MSH6、PMS2四基因中某基因缺陷,您可能想知道以后有多大可能患癌癥?患什么癌癥?以下列表是NCCN發布的關于四基因缺陷患林奇綜合征相關性腫瘤的可能性。

從上表可以看出,MLH1/MSH2基因缺陷患癌可能最大,有40%~80%可能患結腸癌,25%~60%可能患子宮內膜癌,此外也有一定可能患胃癌、卵巢癌、膽道系統癌。而這四種基因缺陷所發生的癌以結腸癌、子宮內膜癌最為常見。

四、檢查出林奇基因缺陷該怎么辦?

如果您或您的家人(即家系篩查)檢查出了錯配修復基因缺陷,也知道自己有很大可能性患癌,豈不陷入擔心得癌的恐懼之中?其實大可不必。雖然上帝喜歡和人類開玩笑,制造出基因缺陷,但所謂人定勝天,人類在與大腸癌的斗爭中也逐漸認識到林奇綜合征的本質,也掌握了這類疾病的預防和治療措施。

1

常做腸鏡

對于攜帶上述基因缺陷的林奇綜合征,NCCN建議在20~25歲開始腸鏡檢查,或者如果其家人在20~25歲前患林奇綜合征相關腫瘤,則應在最早診斷此疾病年齡的前2~5年開始檢查腸鏡,而且每1~2年進行一次檢查。

這里為什么要強調1~2年檢查一次腸鏡呢?因為學者們發現一般散發型大腸癌由腺瘤到癌變的過程一般需要8~10年,但林奇綜合征相關基因變異者這一過程僅2~3年。1~2年的時間間隔可以保證在腺瘤癌變前給予及時處理,即在腸鏡下切除腺瘤,避免大腸癌的發生。

2

婦科排查

同時對于確診的林奇綜合征婦女,基于個人意愿,在沒有生育要求的情況下可嚴格按照NCCN指南的推薦,考慮預防性子宮切除和雙側卵巢輸卵管切除。如果患者不愿預防性手術,則建議25~35歲開始每年進行子宮內膜活檢、陰道超聲檢查以及Ca-125篩查。

3

其他系統排查

同時NCCN建議從30~35歲開始每3~5年檢查一次胃十二指腸內鏡以排除胃癌,從25~30歲開始每年進行尿液檢查以排除泌尿系統腫瘤,從25~30歲開始每年進行神經系統體格檢查以排除中樞神經系統腫瘤。如果您沒有檢查出上述基因缺陷,就按一般人群體檢即可。

因此,即使您檢查出錯配修復基因缺陷,也不必要陷入恐慌之中,只要做到針對性的定期、全面的檢查,采取必要的預防措施,避免林奇綜合征的發生是完全可以的。

AngelinaJolie

“狠心”的安吉麗娜·朱莉

基因篩查的意義正在于給林奇綜合征的家人建立“預警”,提示有較高可能患有林奇綜合征相關腫瘤,做好疾病的早預防、早診斷、早治療,通過一個簡單的檢測就能讓整個家族遠離絕癥。好萊塢知名女星安吉麗娜·朱莉檢查出乳腺癌基因缺陷時,為了預防乳腺癌的發生,她選擇了預防性切除雙側乳腺切除,這一勇敢行為也得到了美國民眾的認可。人類對疾病的恐懼來自無知,隨著分子生物學的進展,更多疾病的基因面紗將被揭開,基因檢測將逐步褪出神秘的色彩,和X光、內鏡一樣成為伸手可及的檢測手段,走進每個人的生活。

如果您有直系親屬得了大腸癌,同時您又是廣東地區的居民,那么,想要篩查林奇綜合征,那就掃描下方二維碼入群咨詢吧!

(此二維碼2019年8月7日之前有效)

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